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Etude de l’interaction SDF-1α / héparane sulfate, et rôle dans l’activité biologique

Notre groupe a pour objectif de mieux comprendre les relations structure/fonction des interactions protéines/HS, en utilisant différentes approches : structurales, biochimiques et cellulaires. Plusieurs ligands protéiques modèles sont étudiés au laboratoire dont la chimiokine SDF-1α.

Equipe RV/HLJ

 

Correspondance :  

 

La chimiokine SDF-1α (ou CXCL12) appartient à une famille de petites protéines (entre 7 et 12 kDa), qui se caractérisent essentiellement par leurs propriétés chimioattractantes. Contrairement à la plupart des chimiokines, dont l’expression est induite par les cytokines, SDF-1α est produit de façon constitutive durant l’organogenèse et la vie post-natale. La chimiokine SDF-1α, constituée de 68 résidus, comprend une région N-terminale désordonnée, suivie par une longue boucle flexible (N-loop), une hélice 310, 3 feuillets β anti-parallèles, et une hélice α C-terminale.

Cette chimiokine exerce de nombreuses fonctions cellulaires mais son rôle principal réside dans le contrôle et la régulation de la migration orientée des cellules. Elle est également impliquée dans un grand nombre de processus physiopathologiques, tels que l’inflammation, l’angiogenèse, le cancer, et la réparation tissulaire (1). L’action de cette chimiokine passe par la liaison à un récepteur cellulaire spécifique,  nommé CXCR4, appartenant à la super-famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à une protéine G. SDF-1 est le seul ligand connu du récepteur CXCR4. Un second récepteur, découvert plus récemment, CXCR7, se lie également à SDF-1α.

Comme de nombreuses protéines, SDF-1α interagit avec les HS, et cette interaction a des rôles multiples sur son activité, comme par exemple la création de gradients chimiotactiques favorisant le contrôle de la migration et le recrutement de cellules circulantes vers les tissus. Cette association SDF-1α/HS peut également permettre de prévenir la protéolyse de la chimiokine (2).

SDF-1α se lie aux HS avec une affinité importante (KD = 200nM) (3), caractérisée par une association et une dissociation rapides, ce qui reflète un aspect dynamique de cette interaction. Le complexe SDF-1α/HS a été caractérisé et les résidus essentiels à la formation du complexe ont été déterminés, il s’agit en particulier de 2 résidus Lysine (K24 et K27). Un modèle structural de ce complexe a été proposé, par une approche de modélisation moléculaire.

 

Modèle d’interaction du complexe  SDF-1α/HS

 

Dans ce modèle, l’HS (un tétradécasaccharide ou dp14) interagit avec un dimère de SDF-1α au niveau du feuillet b formé à l’interface des 2 monomères de la chimiokine (4, 5).

Grâce à la caractérisation de cette interaction,  le complexe SDF-1a/HS constitue un bon modèle pour d’autres approches. Très récemment, il a été utilisé pour créer et développer des surfaces biomimétiques mettant en jeu des molécules d’HS orientées. Nous avons pu montrer grâce à ce système de surfaces fonctionnalisées que cette interaction affecte l’arrangement supramoléculaire des chaines d’HS (6) et qu’au niveau cellulaire cette interaction spécifique favoriserait l’adhésion lymphocytaire (7). D’autre part, une étude basée sur la présentation, par un biomatériau, de SDF-1α lié à un GAG a montré la libération de la chimiokine et la potentialisation de ses effets notamment sur la myogenèse (8).

 

Références :

  1. Rueda et al., 2012. Circulation 126 :1882-95
  2. Sadir R et al., 2004.  J. Biol. Chem. 279 : 43854-60
  3. Laguri C et al., 2007. PLoS One 2 : 1110
  4. Sadir R et al.,  2001. J. Biol. Chem. 276 : 8288-96
  5. Lortat-Jacob et al., 2002. PNAS 99 :1229-34
  6. Migliorini E et al., 2015. Open Biol. 5:150046
  7. Migliorini E et al. 2014. Biomaterials. 35 :8903-15
  8. Dalonneau F et al., 2014.  Biomaterials. 35 : 4525-35