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Les héparanes sulfate contrôlent la réponse cellulaire de la chimiokine CXCL12

Les héparanes sulfate contrôlent la réponse cellulaire de la chimiokine CXCL12

Equipe RV/HLJ

 

Correspondance:

 

Les chimiokines sont des cytokines chimioattractantes capables d’agir sur les cellules cibles en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques. Les chimiokines  sont connues pour se lier également aux héparanes sulfate (HS), et cette association conduit à la formation de gradients haptotactiques le long desquels les cellules peuvent migrer de façon directionnelle.

Pour étudier le mécanisme par lequel les HS modulent les fonctions biologiques des chimiokines, nous avons utilisé la chimiokine CXCL12, qui interagit avec les HS avec une haute affinité. De plus, cette chimiokine a la particularité d’exister sous différentes isoformes (CXCL12a, CXCL12b, CXCL12g,…) qui toutes interagissent et permettent la transduction du signal via le récepteur spécifique, CXCR4, mais possèdent des domaines distincts de liaison aux HS.

Grâce à des expériences utilisant des récepteurs CXCR4 cellulaires, solubilisés puis immobilisés sur une surface SPR, nous avons pu montrer d’importantes différences d’interaction entre les deux isoformes étudiées, CXCL12a et CXCL12g. La chimiokine CXCL12g interagit avec CXCR4 avec une plus forte affinité que CXCL12a. Cependant, CXCL12g induit une signalisation cellulaire réduite et une activité chimiotactique plus faible que CXCL12a.

La région C-terminale de CXCL12g est responsable de ces différences. En effet, nous avons pu mettre en évidence l’implication de cette extension C-terminale dans l’interaction avec des sulfotyrosines de CXCR4, conduisant à une association de plus haute affinité entre CXCL12g et le récepteur CXCR4. Toutefois, cette forte liaison ne permet pas la transduction du signal via CXCR4. 

D’autre part, nos données montrent que les HS en se liant avec CXCL12g, empêchent l’interaction avec les sulfotyrosines et, par conséquent, permettent la présentation fonctionnelle de la chimiokine à son récepteur, conduisant à une activité similaire à celle de CXCL12a. Il est à noter que les HS n’ont aucun effet sur la liaison de CXCL12a à CXCR4 ou sur son activité biologique. Il semble donc que ce polysaccharide contrôle la chimiokine CXCL12 de façon isoforme - spécifique.

Cette étude suggère que la régulation des fonctions des chimiokines par les HS s’etend au-delà du simple processus d’immobilisation et module directement la liaison au récepteur et par la suite l’activation.

 

 CXCL12 et HS

 

Modèle schématique de présentation, par l’HS, de la chimiokine CXCL12 à son récepteur CXCR4.
(A) CXCL12a, libre ou lié à l’HS, stimule de la même manière la signalisation via CXCR4 (flèche rouge), car CXCL12a interagit avec l’HS (en vert) au niveau d’un petit groupe (spot bleu) d’acides amines basiques (Lys24/Lys27) qui n’interfèrent pas avec la liaison et l’activation de CXCR4. (B) Pour CXCL12g c’est different, en l’absence de l’HS, l’extension C-terminale (en bleu) interagit avec la region N-terminale de CXCR4 (contenant les sulfotyrosines), empêchant la formation d’un complexe chimiokine/récepteur fonctionnel. L’HS, lorsqu’il est présent, se lie à la fois au_cluster basique Lys24/Lys27 et à la partie C-terminale de la chemokine CXCL12g, et la présente au récepteur ; ceci conduit à une interaction chimokine-recepteur fonctionelle et rétablit le potential de signalisation de cette isoforme.

 

Reference:

Connell B, Sadir R, et. al. Heparan sulfate differentially controls CXCL12α- and CXCL12γ-mediated cell migration through differential presentation to their receptor CXCR4. Sci. Signal. (2016) : Vol. 9, Issue 452, pp. ra107

 

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