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Un nouvel éclairage sur les mécanismes de reconnaissance des Héparanes sulfate par les sulfatases SULFs

Grâce à leur capacité de modifier le degré de 6-O-sulfatation des polysaccharides complexes de type héparane sulfate (HS), les endosulfatases extracellulaires de la famille des Sulfs constituent des régulateurs majeurs de nombreux processus biologiques, dont la progression tumorale. Cependant, malgré un intérêt croissant, l’étude des Sulfs a été considérablement freinée par un accès limité à ces enzymes sous forme recombinante. Dans cette étude, les chercheurs du groupe SAGAG de l’IBS et leurs collaborateurs ont mis en place un nouveau système d’expression et de purification efficace de l’enzyme humaine HSulf-2 en cellules HEK293 de mammifères. Cette nouvelle source de protéine leurs a permis d’étudier le rôle de ses différents domaines fonctionnels pour son activité. Par des approches de mutagénèse dirigée, ils ont confirmé des études antérieures montrant que le domaine catalytique (CAT) de HSulf-2 était suffisant pour induire une activité de type arylsulfatase, mais que son domaine hydrophile (HD) était nécessaire à l’activité 6-O-endosulfatase de l’enzyme sur les HS. Enfin, nous avons démontré pour la première fois que la fixation à haute affinité de chaînes d’HS substrats à l’enzyme impliquait l’action coordonnée de ces deux domaines, et ils onts identifié et caractérisé 2 nouveaux sites de liaison aux HS dans le domaine CAT. Ces travaux contribuent ainsi à mieux comprendre les mécanismes moléculaires régissant la reconnaissance Enzyme/substrat de HSulf-2. De plus, l’accès à cette enzyme sous forme recombinante ouvre de nouvelles perspectives pour de futures études structurales, ainsi que le développement d’inhibiteurs spécifiques des Sulfs.

 

Seffouh et al., 2019 CMLS

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