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Introduction sur les activités du GDR

GAGs et Protéoglycanes

Dans la plupart des organismes pluricellulaires, la coordination des échanges et des interactions entres cellules individuelles est très largement déterminée par deux grands ensembles de molécules extracellulaires : les composants de la matrice extracellulaire (MEC) qui fournissent aux cellules un support et un environnement tridimensionnel dynamique, et une multitude de protéines extracellulaires solubles, responsables de la transmission et de l’échange intercellulaire d’informations. Ces protéines messagères exercent leurs activités en diffusant dans le milieu extracellulaire jusqu’à venir interagir avec des récepteurs présents à la surface de cellules cibles, initiant ainsi des réponses biologiques spécifiques. Elles sont de nature très variée (interleukines, monokines, lymphokines, chimiokines, morphogènes, facteurs de croissance…), et ont des fonctions pléiotropiques généralement efficaces à de très faibles concentrations (pico- à nanomolaire). Leur activité est donc extrêmement bien régulée dans le temps et l’espace, au niveau intracellulaire (régulation de l’expression, des voies de signalisation…) mais aussi extracellulaire, par le biais d’interactions avec la MEC. Ces interactions vont contrôler et orienter la diffusion des effecteurs solubles, et donc l’accès à leurs récepteurs cellulaires, mais également affecter leur stabilité, structure et réactivité. Les Protéoglycanes (PGs) représentent une classe majeure de molécules capables d’établir de telles interactions. Ces glycoconjugués ubiquitairement présents dans la MEC et à la surface des cellules se caractérisent par un “core” protéique sur lequel sont liées de manière covalente une ou plusieurs chaînes polysaccharidiques de la famille des Glycosaminoglycanes (GAGs). Si la nature du “core” protéique des PGs détermine leur localisation (intracellulaire, membranaire ou extracellulaire), l’essentiel de leurs propriétés biologiques est lié aux larges capacités d’interaction de leurs chaînes de GAGs. Les GAGs fixent en effet un vaste répertoire de ligands protéiques, incluant la majorité des protéines de signalisation mentionnées précédemment, mais également des protéines matricielles, d’adhésion, des récepteurs, des enzymes, des protéines plasmatiques, des particules protéopathiques et de nombreux pathogènes qui utilisent les propriétés interactives des GAGs pour s’associer à la surface de leurs cibles cellulaires. De ce fait, les GAGs jouent un rôle central dans la plupart des grands processus cellulaires, tels que la prolifération, l’adhésion, la migration ou la différenciation cellulaire, et également dans les désordres pathologiques associés à la dérégulation de ces mécanismes.

 

Le projet scientifique du GDR

Les multiples fonctions biologiques des PGs s’expliquent, dans leur grande majorité, par la capacité de leurs chaînes de GAGs à fixer et, dans certains cas, à moduler l’activité d’une très grande variété de protéines (plus de 500 protéines fixant les GAGs identifiées à ce jour). L’étude des GAGs et de leurs propriétés biologiques est une discipline émergente, qui recouvre des problématiques fondamentales du fonctionnement de processus cellulaires majeurs, mais offre également des perspectives d’application pour de nombreuses pathologies. Cependant, malgré un intérêt biologique évident, la complexité structurale de ces molécules et le manque d’outils analytiques dédiés à leur analyse constituent deux freins importants à la progression de ces travaux. Des équipes de recherche françaises se sont largement investies dans ce domaine et ont su développer un savoir-faire internationalement reconnu. L’objectif poursuivi avec la création de ce GDR vise à fédérer les efforts de ces équipes et à faciliter les échanges de compétences et de matériel biologique.

Le projet scientifique que nous nous proposons de développer dans le cadre du GDR « GAG » cible 4 thématiques principales : (1) la structure des GAGs ; (2) leur fonction et notamment leur mode d’interaction avec les protéines ; (3) les processus cellulaires impliqués dans leur biosynthèse et la régulation de leur expression et de leurs propriétés structure/fonction ; et (4) les possibilités d’applications basées sur l’utilisation de mimétiques de GAGs. Les progrès réalisés sur ces thématiques très générales pourront fournir des éléments d’information importants dans divers domaines de recherches étudiés par les équipes du regroupement, tels que l’inflammation, la dégénérescence et la réparation tissulaire, les relations hôte/pathogènes ou le cancer, et déboucher sur des applications thérapeutiques.