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Equipe GL/FL

Activités de l'équipe GL/FL

Notre équipe est rattachée à l’Institut Thématique Multi Organismes « Physiopathologie, Métabolisme, Nutrition » (ITMO principal) ainsi qu'à l'ITMO « Bases moléculaires et structurales du vivant » (ITMO secondaire).

 

Deux axes majeurs de recherche sont actuellement développés au sein de l’équipe :

(Axe 1) Protéases et pathologies pulmonaires inflammatoires chroniques (Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) et  Fibrose Pulmonaire).

- Balance protéases-antiprotéases lors de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
- Régulation des propriétés antimicrobiennes de protéines de l’immunité innée par les protéases
- Relations structure-fonction des protéases à sérine de leucocytes (NSPs) et des cathepsines à cystéine (CPs) de macrophages

(Axe 2) Contrôle de l’activité protéolytique dans les pathologies pulmonaires inflammatoires.
- Ciblage des protéases dans la BPCO

- Ciblage hémato-pulmonaire des NSPs

- Développement d'analogues biosynthétiques des inhibiteurs de CPs 

 

Régulation de l'activité protéolytique par les GAGs: En raison de la variété des processus cellulaires et moléculaires qu’elles impactent, les protéases constituent un réservoir prometteur de cibles thérapeutiques. Pour autant, leurs implications dans certains processus clés de pathologies pulmonaires chroniques (BPCO, Fibrose) sont loin d’être cernées. Dans ce contexte général, notre projet d'équipe s’intéresse en particulier au rôle des cathepsines à cystéine encore peu étudiées dans ces pathologies.

Nos études portent donc pour partie sur les mécanismes de contrôle de l’intégrité de la barrière épithéliale en lien avec les jonctions intercellulaires, et sur leur implication lors des mécanismes fibrosants. Les protéines de jonctions serrées sont en effet cruciales dans le maintien de la cohésion cellulaire de l'épithélium bronchique. Chez les sujets atteints de BPCO on observe une diminution de l'intégrité de cette barrière, favorisant l'invasion et l'infection du tissu pulmonaire par des pathogènes exacerbant l'inflammation et la destruction de l'épithélium. Dans ces conditions, les cellules épithéliales bronchiques sécrètent des quantités conséquentes de cathepsines à cystéine, pouvant ensuite participer à des épisodes inflammatoires. L’importance des effets de ces enzymes est conditionnée par leur activité protéolytique qui, pour certaines d’entre-elles (Cat K et Cat S notamment), est modulé par les glycosaminoglycanes (chondroïtine 4-sulfate, C4-S; héparane sulfate, HS et dermatane sulfate, DS). Ainsi le mécanisme de régulation de l'activité collagénolytique de la Cat K dépend d'interactions électrostatiques entre un exosite (situé hors du site actif de l'enzyme) chargé positivement et le C4-S. Le décryptage mécanistique de ces interactions moléculaires est actuellement en cours d'analyse.

 

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